Trước cảnh áp bức bất công ngày càng đè nặng lên quê hương và gia đình chị, với lòng căm thù giặc sâu sắc, với lòng yêu nước nồng nàn và được sự dìu dắt của các anh, các chị cách mạng tiền bối, chị đã sớm tham gia hoạt động cách mạng. Từ ngày 19/8/1945 đến năm 1950, chị được tổ chức giao nhiệm vụ phụ tráchphong trào thiếu nhi của xã Chương Dương (nay thuộc xã Điện Quang, Điện Bàn), cán bộ phụ nữ cứu quốc huyện Điện Bàn. Ngày 30/4/1950, chị được vinh dự kết nạp vào Đảng cộng sản Việt Nam.
Năm 1951-1952, chị được Đảng giao nhiệm vụ đi xây dựng cơ sở ở xã Điện Hồng, vùng thực dân Pháp tạm chiến. Những năm tháng trụ bám hoạt động cùng với đồng chí, đồng đội trên quê hương, đầu năm 1952 chị bị thực dân Pháp và tay sai địa phương vây bắt và đưa về giam tại đồn Vân Ly-Gò Nổi. Tại đây, địch dùng nhiều cực hình tra tấn nhưng chị vẫn không hề khai báo, chúng giam chị suốt 9 tháng trời trong hầm tối. Cuối năm 1952, bộ đội ta đánh giải phóng đồn Vân ly, chị được cứu thoát và về lại địa phương tiếp tục hoạt động trong phong trào thanh niên huyện Điện Bàn. Đến đầu năm 1954, chị được điều về làm công tác thanh niên tỉnh.
Hiệp đinh Giơnevơ ký kết chưa ráo mực, đế quốc mỹ đã nhảy vào miền Nam thay chân thực dân Pháp. Nhân dân ta một lần nữa lại nghẹt thở dưới ách phát xít cực kỳ tàn bạo của Mỹ Diệm. Chúng ra sức phá hoại Hiệp định Giơnevơ. Một chiến dịch “tố cộng, diệt cộng”, khủng bố, trả thù những người khánh chiến cũ bao trùm lên khắp cả miền Nam nhằm tiêu diệt cơ sở cách mạng. Chị Trần Thị Lý được Huyện ủy Điện Bàn và Tỉnh ủy Quảng Nam giao nhiệm vụ liên lạc tập hợp các đồng chí ở Điện Bàn, Duy Xuyên chạy ra Đà Nẵng tránh địch khủng bố, không ngờ bị một cơ sở phản bội khai báo. Tháng 6-1955, chị bị địch bắt giam tại các địa điểm: khu Kỳ Lam, nhà lao Vĩnh Điện, lao Thông Đăng-Hội An. Mặc dù bị địch tra tấn vô cùng dã man, nhưng chị vẫn cắn răng chịu đựng mọi cực hình, cương quyết không khai báo, bảo vệ tuyệt đối tài liệu và cơ sở bí mật của Đảng.
Những năm tháng giam cầm, tra tấn dã man, địch không khai thác được gì ở chị. Đến tháng 11/1955, địch thả chị về. Sau khi về lại quê hương, với lòng nhiệt huyết cách mạng và lòng căm thù giặc sâu sắc, tuy sức khỏe vẫn còn yếu nhưng chị đã đến gặp đồng chí Phan Tốn-Bí thư Tỉnh ủy Quảng Nam xin nhận công tác và được đồng chí Tốn giao nhiệm vụ phụ trách đường dây bí mật của tỉnh. Từ Điện Bàn, Hòa Vang, Đà Nẵng, Trung Mang, Duy Xuyên, Quế Sơn, Thăng Bình, chặng nào khó khăn chị đều đảm nhận. Tháng 6/1957, chẳng may trên đường đi công tác, chị bị bọn mật thám theo dõi và chúng bắt chị đưa về giam trong các nhà lao: Vĩnh Điện, Hội An, Kho đạn Đà Nẵng, Huế. Trong lần bị bắt này, chúng phát hiện chị giữ tài liệu phát động “học tập tinh thần bất khuất của đồng chí Trần Thị Nhâm bảo vệ cơ sở đến cùng, thà chết không khai báo đồng chí mình” nên kẻ thù đã dùng mọi thủ đoạn tàn bạo để tra tấn, khủng bố.
Lúc sinh thời, chị kể:
“Lần thứ ba tôi bị bắt trong một đợt tố cộng của địch ở địa phương tôi, và cũng là lần mà tôi phải chịu sự tra tấn tàn bạo nhất. Chúng giam tôi ở Hội An, trong một nhà lao chật ních những người kháng chiến.
Hai tên công an lưu động của chính quyền Ngô Đình Diệm tên là Sáng và Lợi từ Sài Gòn đặc phái đến nhà lao Hội An cùng với bọn công an của quận như các tên: Lịch, Chanh, Khánh, Lương, Thôi, Tre…liên tục tra tấn tôi hàng tháng trời. chúng tuyên bố: dùng phương pháp tra tấn Mỹ để đánh cho tiệt đường con cái, đánh cho tàn phế, đánh chết không đền mạng. Chúng lột trần tôi, căng người tôi lên một miếng ván, đổ nước xà phòng và một thứ nước bẩn thỉu nhấtvào mồn, vào mũi tôi, rồi thay nhau đi giày đinh giẫm lên bụng, lên ngực tôi. Máu và nước ộc ra, tôi chết ngất nhiều lần. Chúng lấy móc sắt xiên ngang bàn chân tôi treo ngược lên xà nhà, dùng điện quay vào vú, vào cửa mình tôi, lấy dao xẻo tùng mảng thịt ở đùi non, ở vú, ở bắt chân, ở cánh tay tôi, lấy thước thọc mạnh vào âm hộ tôi, bứt từng mảng tóc tôi và nắm tai tôi lôi đi hàng chực thước, rồi nung kìm sắt đỏ cặp vào các bắp thịt tôi, rứt ra từng miếng cháy xèo xèo… Cứ thế, những hình thức tra tấn kéo dài hàng tháng trời, thân hình tôi đầy những vết thương. Mục đích của bọn tra tấn là bắt tôi phải nhận là “thân cộng’, là hoạt động chống lại “Chính phủ quốc gia”, phải vu cáo những người kháng chiến cũ…
Và tất nhiên, chẳng bao giờ tôi-người con gái sông nước Thu Bồn lại nhận trước kẻ thù, rằng mình sẽ phản bội lại đồng bào, đồng chí, mặc dù luôn bị “điện giật, dùi đâm, dao cắt, lửa nung”…
Đến tháng 9/1958, sau lần tra tấn cuối cùng, bọn địch tưởng chị đã chết nên đem xác vứt ra khỏi nhà lao và được cơ sở đưa về vùng Gò Nổi – quê chị, chạy chữa các vết thương.
Tháng 10/1958, chị được Đảng bố trí đưa vào Sài Gòn, sang Campuchia. Ở đây, chị được bà con Việt kiều và nhân dân Campuchia tận tình chăm sóc chu đáo và tổ chức đưa chị từ Phnôm Pênh về Hà Nội để chữa bệnh và tố cáo tội ác của Mỹ - Diệm đối với đồng bào miền Nam.
Đầu tháng 11/1958, chị đến bệnh viện Việt – Xô, bệnh viện kết luận “…Mình đầy thương tích, tất cả có 42 vết thương, nhiều vết thương đang còn rỉ máu”.
Khi biết tin người con gái miền Nam – chị Trần Thị Lý – từ nhà tù Mỹ-Diệm, từ cõi chết trở về, đã làm mọi người xúc động. Tại bệnh viện Việt – Xô tối ngày 14/11/1958, Bác Hồ vào thăm chị. Nhìn thấy chị trong cơn mê sảng, Bác không cầm được nước mắt. Nhiều đồng chí cán bộ lãnh đạo của Đảng và Nhà nước, các đồng chí cán bộ miền Nam tập kết ra Bắc đều đến thăm chị. Mỗi khi nhìn thấy chị, một số người xúc động đã ngất xỉu. Anh em bầu bạn các nước, các tổ chức chính trị, xã hội của Liên Xô, Ba Lan, Mông Cổ, Hunggari, Pháp,… và Việt kiều ở nước ngoài đều cử người đến thăm, tặng quà, chia sẽ nổi đau thương vô hạn và khâm phục sự chịu đwngj thần kỳ của chị Trần Thị Lý.
Những năm tháng điều trị tại bệnh viện Việt – Xô, chị được Đảng và Nhà nước tập trung cứu chữa. Nhà thơ Tố Hữu đã viết:
…
Cả nước cho em, cho em tất cả
Máu tiếp máu, cho em hồng đôi má
Cho tóc em thắm lại ngày xuân
Cho thịt da em lại nở trắng ngần
Sau thời gian điều trị vết thương, chị đã đi lại được và thường xuyên tiếp xúc với các đoàn đại biểu quốc tế để tố cáo các tội ác, tố cáo chế độ nhà tù dã man của bọn Mỹ-Diệm.
Năm 1962, chị được bầu vào Ban chấp hành Trung ương Đoàn Thanh niên lao động Việt Nam (nay là Đoàn Thanh niên Cộng sản Hồ Chí Minh). Sau đó, chị được Đảng cho đi các nước: Liên Xô, Trung Quốc, Hunggari, Cộng hòa Dân chủ Đức để chữa trị các vết thương. Đến cuối năm 1979, chị được Đảng và Nhà nước cho nghỉ mất sức và trở về quê hương để tiếp tục chữa bệnh, đồng thời có dịp gần gũi với bạn bè cùng chiến đấu trong những năm tháng vô cùng oanh liệt. Tại đây, chị luôn nhận được những tình cảm chia sẻ của đồng bào, chiến sĩ, các cơ quan, đoàn thể, các công ty, xí nghiệp trong cả nước gửi thư thăm hỏi sức khỏe và gửi tiền mua thuốc chữa bệnh, đặc biệt là các em nhỏ đã dành tiền ăn sáng để gửi biếu cô Lý.
Năm 1992, những vết thương hiểm nghèo của chị tái phát và chị đã qua đời tại bệnh viện C-Đà Nẵng.
Cuộc đời hoạt động cách mạng của chị Trần Thị Lý gắn liền với chặng đường đấu tranh vô cùng quyết liệt của đồng bào miền Nam anh dũng và của nhân dân cả nước ta. Được rèn luyện thử thách trong các giai đoạn đấu tranh cách mạng, lúc bí mật, lúc công khai, suốt trong những năm tháng sống trong tù đày, tra tấn, chị luôn nêu cao phẩm chất sáng ngời của một cán bộ cách mạng kiên trung, vững vàng trong mọi tình huống. Chị tượng trưng cho tinh hoa của người con gái Việt Nam “Anh hùng, bất khuất, trung hậu, đảm đang” cho ý chí kiên cường của dân tộc ta “Không có gì quý hơn độc lập tự do” và “Thà hy sinh tất cả chứ nhất định không chịu mất nước, không chịu làm nô lệ”
Hơn 40 năm, từ buổi thiếu niên cho đến phút cuối cùng, chị Trần Thị Lý đã cống hiến trọn đời mình cho sự nghiệp cách mạng của nhân dân ta. Chị đã trải qua cuộc đời đấu tranh oanh liệt, đầy gian khổ hy sinh, vô cùng cao thượng, vô cùng trong sáng, đẹp đẽ và hơn 30 năm sống và phải chiến đấu với bệnh tật, một sự chịu đựng cực kỳ gian nan nhưng chị không hề một chút bi quan, dao động cho đến giờ phút cuối cùng trước khi nhắm mắt.
Với những công hiến ấy, năm 1992, chị Trần Thị Lý được Đảng và Nhà nước phong tặng danh hiệu Anh hùng Lực lượng Vũ trang Nhân dân.